預(yù)防接種的發(fā)展歷程

         在中國歷史上，天花、麻疹、白喉、猩紅熱、鼠疫、霍亂、傷寒、痢疾等等病毒都曾肆虐一時，奪去了無數(shù)人的生命。為了戰(zhàn)勝各種病毒，世界各地的科學(xué)家們研制了各種疫苗，將人類從病毒的魔爪中拯救出來。

中國乙肝疫苗始于1975

         而乙肝疫苗的研制成功并沒有久遠的歷史，國產(chǎn)乙肝疫苗是1975年研制出來的，研制者陶其敏是北大人民醫(yī)院肝病研究所首任所長。根據(jù)國際慣例，疫苗首先要在大猩猩身上進行檢驗?？墒撬恢睕]有找到合適的大猩猩，就在自己身上做試驗。

北京人民醫(yī)院乙肝疫苗研究團隊（右三陶其敏）

       1975年，陶其敏在美國《科學(xué)》雜志看到一篇論文，美國科研人員從對大猩猩的試驗中得到啟發(fā)。她一下子找到了解決問題的思路，后來她回憶說：“當(dāng)時我看到這篇論文立即就知道該怎么做了，不就是離心嗎？好像是3000轉(zhuǎn)，我用試管最底下的那一層，在電子顯微鏡下看，全是表面抗原，沒有病毒的大顆粒。這個純的表面抗原應(yīng)該就可用來制作疫苗了！當(dāng)時所有人都高興壞了?！?/p>

        第一代乙肝疫苗為血源疫苗，由于其生產(chǎn)能力等方面受到限制，逐漸被采用新技術(shù)也更安全有效的基因工程重組疫苗所替代。為了加速控制乙肝，我國在從國外引進技術(shù)的基礎(chǔ)上，于20世紀九十年代生產(chǎn)出了第一批重組乙肝疫苗。

1993年10月在北京生物制品研究所建成中國首家基因工程乙肝疫苗生產(chǎn)車間，該車間可年產(chǎn)2000萬支乙肝疫苗。

       1997年，利用酵母菌的轉(zhuǎn)基因乙肝疫苗被正式批準生產(chǎn)。被乙肝大國帽子困擾多年的中國終于獲得了向乙肝宣戰(zhàn)的有力武器。此后，中國投入大量資金，開始大規(guī)模免費接種和補種乙肝疫苗，并取得了舉世矚目的巨大成功。1987年，中國5歲以下兒童的乙肝感染率為10.1%，到2006年，這一數(shù)字被降到1%以下，超過2億兒童得到乙肝疫苗的保護。

 從防到治

        在世界范圍內(nèi)，中國屬乙肝病毒（HBV）感染高發(fā)國家，感染率一度高達9.75%。經(jīng)過多方不斷努力，在2006年，中國乙肝表面抗原（HBsAg）的感染率降至7.18%（1~59歲人群）。為此，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2014年2月25日特向中國在乙肝控制方面所取得的成就表示贊譽。

        盡管隨著我國兒童普遍接種乙型肝炎疫苗，乙型肝炎新發(fā)感染人數(shù)呈下降趨勢，但由于繼往慢性HBV感染者數(shù)量眾多，由此導(dǎo)致的死亡人數(shù)仍在增加，我國乙肝防治形勢依然嚴峻，仍然需要全新的臨床研究出新的抗乙肝病毒策略來為廣大患者服務(wù)。

         病毒是最小的一種病原微生物，體積微小，結(jié)構(gòu)簡單，其核心是核酸，外殼是蛋白質(zhì)，不具有細胞結(jié)構(gòu)。病毒和細菌不一樣，不能獨立繁殖，需依賴細胞進行繁殖。因此，抗菌藥物可以直接殺死細菌，但抗病毒藥物則需通過阻止病毒入侵細胞或阻止病毒在細胞內(nèi)的繁殖而發(fā)揮作用。病毒入侵細胞及繁殖辦法很多，且病毒各有專長，目前的抗病毒藥物只是針對一種或者少數(shù)幾種病毒感染，研究廣譜的抗病毒藥物較困難。

       抗病毒藥物按結(jié)構(gòu)可分為
       核苷類藥物：阿昔洛韋、阿德福韋、恩替卡韋、替諾福韋、拉米夫定、替比夫定、利巴韋林、齊多夫定等；
       三環(huán)胺類：如金剛烷胺、金剛乙胺等；
       焦磷酸類：如膦甲酸等；
       蛋白酶抑制藥肽類似物：沙喹那韋、利托那韋、吲哚那韋、奈非那韋等；
       其他類：地拉韋定、甘草甜素、干擾素、奈韋拉平以及反義寡核苷酸類等。

過去的60年中，抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)

圖片說明：9種針對人類傳染病的獲批藥物時間表（HIV、HBV、HCV、HSV、HCMV、HPV、RSV、VZV和流感病毒）。x軸表示從1959年1月至2016年4月，y軸顯示批準藥物的總數(shù)。對于每一種病毒，彩色線表示獲批藥物的總數(shù)。

1992-2008
抗乙肝病毒藥物獲批情況

         在世界范圍內(nèi)有2種干擾素（IFN）及5類核苷（酸）類似物（NUC）被批準用于慢性乙肝的治療。

       目前，慢性乙型肝炎患者的治療主要選用的是抗病毒藥物，包括兩大類：干擾素和核苷酸類藥物。

       干擾素與核苷酸類藥物的優(yōu)缺點如下表：

2016 第二代替諾福韋上市

       丙酚替諾福韋(Tenofovir Alafenamide，TAF)是最新版歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)指南和美國肝病研究學(xué)會(AASLD)指南推薦的初治慢性乙型肝炎的一線用藥，屬于第二代替諾福韋。2016年11月10日，美國FDA批準吉利德公司25mg規(guī)格的丙酚替諾福韋(商品名Vemlidy)上市，該產(chǎn)品每日服用一次，用于治療伴有代償性肝病的成人慢性乙肝病毒感染患者，是近十年內(nèi)首個被批準用于治療慢性乙肝的藥物。

       2018年11月14日，國家藥監(jiān)局批準了吉利德的丙酚替諾福韋片(英文簡稱TAF，商品名韋立德)上市，用于治療成人和青少年(12歲以上，體重超過35kg)慢性乙型肝炎，該產(chǎn)品是國內(nèi)最新的抗乙肝病毒治療藥物。

TAF只是目前TDF的升級版
所謂第二代替諾福韋

       上述藥品的作用目標(biāo)是控制HBV的復(fù)制。然而，由于細胞核內(nèi)cccDNA（乙肝病毒共價閉合環(huán)狀DNA）微染色體的持續(xù)存在，且其并不是目前抗病毒治療的靶點，使得HBV患者通常需要終身治療。

乙肝病毒全新研發(fā)趨勢

        在HBV的生命周期中，從感染到新病毒生成，幾乎每一個已知的步驟都是至少一種新藥的靶點。據(jù)不完全統(tǒng)計，當(dāng)前將近50種潛在的治療方法正在研發(fā)中，它們要么直接攻擊病毒生命周期的不同階段，要么增強宿主的免疫力。目前在人體試驗中發(fā)現(xiàn)了30多種藥物，是過去10年的3倍。

        中國科學(xué)院武漢病毒研究所研究員陳緒林介紹：“目前國際上針對乙肝治療藥物的研究有六大方向，包括病毒組裝和核衣殼化抑制劑、表面抗原分泌抑制劑、病毒包膜抑制劑、cccDNA抑制劑、HBV進入抑制劑以及針對病毒mRNA的RNAi藥物。這些藥物分別作用于病毒感染的不同階段，隨著研究的不斷深入，治愈乙肝的希望越來越大。”